Hipotiroidismo – Una Mirada Clínica

La miastenia gravis de Ginevra de’ Benci

Estábamos, estamos, estaremos juntos. A pedazos, a ratos, a sueños, a párpados.

Mario Benedetti (1920—2009) escritor uruguayo.

La neurología clínica es la rama de la medicina interna que trata sobre la prevención, fisiopatología, diagnóstico, tratamiento y rehabilitación de las enfermedades del sistema nervioso.⁽¹⁾

Como lo dijo el Dr. Osvaldo Fustinoni, eminente médico neurólogo argentino, —la neurología es la especialidad médica con más signos clínicos evidentes, útiles y precisos, pero que son paradójicamente desconocidos por el médico en formación—, esta contradicción de las enfermedades del sistema nervioso va de la mano con el concepto alemán: augenblickdiagnose que se traduce como: diagnósticar en un abrir y cerrar de ojos. En pocas palabras, en la neurología clínica, la exploración física es diagnóstica.⁽²⁾

Por tal motivo, se presenta la obra Retrato de Ginevra de’ Benci por Leonardo da Vinci, la cual contiene hallazgos clínicos sugestivos de enfermedad neurológica, específicamente de la miastenia gravis.

<< MORBUS >>

Facies miasténica — Figura 2. Paciente con miastenia gravis.
Ptosis palpebral bilateral asimétrica de predominio derecho; facies miasténica de aspecto apático, indiferente y lánguido por pérdida de las líneas de expresión; sonrisa vertical o aplanada por caída de las comisuras labiales.
Fotografía por: Bowling B. *Kanski. Oftalmología clínica*. Barcelona: Elsevier; 2016.

La miastenia gravis (palabra que viene del griego myos que significa músculo, y del griego asthenos que significa sin fuerza) es una enfermedad de la unión neuro—muscular de etiología autoinmunitaria mediada por anticuerpos contra los receptores nicotínicos de la acetilcolina (ACh) en la membrana post–sináptica del músculo esquelético (Figura 1).^(1-5)

NEJM Myasthenia gravis. — Figura 2. Etiopatogenia de la miastenia gravis.
Disminución del número de receptores nicotínicos de la acetilcolina (ACh) en la membrana post—sináptica del músculo esquelético por mecanismo autoinmunitario.
Esquema por: Gilhus NE. (2016). *Myasthenia Gravis.* N Engl J Med, 375(26), 2570–2581.

Tiene prevalencia es de 2—7 por cada 10,000 habitantes. Posee un pico bimodal en mujeres entre la segunda y tercera década de la vida (20—30 años), y en hombres entre la cuarta y quinta década de la vida (40—50 años). El 75% de los casos presenta anomalías tímicas (65% hiperplasia benigna de timo, y 10% timoma; este último se asocia con la anemia aplásica pura).^(1-5)

Las manifestaciones clínicas cardinales son debilidad y fatigabilidad muscular de curso fluctuante y de predominio vespertino; se agravan con la actividad física, el estrés, la menstruación, el embarazo, el puerperio, las infecciones y las intervenciones quirúrgicas; se atenuan con el reposo, el sueño y el frío.^(1-5)

Afecta principalmente los músculos extraoculares y del párpado, los músculos faciales, los músculos orofaríngeos (bulbares), los músculos axiales, los músculos de las extremidades y los músculos de la respiración:^(1-5)

Músculos extraoculares y del párpado:

Ptosis palpebral unilateral o bilateral asimétrica y diplopía (Figura 2) (Vídeo 1). A la exploración neurológica se presenta el signo de la sacada palpebral de Cogan (Vídeo 2), el signo de la cortina (Vídeo 3) y el signo de la juego del cucú (Vídeo 4). En casos avanzados, puede ocasionar la mirada de astrónomo (facies de Hutchinson) (Figura 3.A) caracterizada por hiperextensión de la cabeza hacia atrás con el propósito de poder observar a través del resquicio palpebral. También, puede provocar estrabismo no concomitante y pseudooftalmoplejía intranuclear (Vídeo 5).^(1-5)

Músculos faciales:

Facies miasténica de aspecto apático, indiferente y lánguido por pérdida de las líneas de expresión (Figura 2); gruñido o refunfuño miasténico al sonreír (Figura 3.B); sonrisa aplanada o vertical por la caída de las comisuras labiales (Figura 2).^(1-5)

Músculos orofaríngeos (bulbares):

Boca aparentemente abierta con sialorrea y babeo; lengua en aspecto de tridente (Figura 3.C); dificultar para la masticacción; disfagia orofaríngea con regurgitación nasofaríngea; voz nasal (Vídeo 6) y disartría flácida (Audio 1).^(1-5)

Audio 1: Disartria flácida

Músculos axiales:

Signo de la cabeza caída (Figura 3.D) por afección de los músculos extensores del cuello, lo que ocasiona el signo de Rust (signo del pensador) caracterizado por sostener la cabeza caída con la mano, apoyando el mentón con el puño; síndrome de la columna flexionada (Figura 3.E) por afección de los músculos paravertebrales.^(1-5)

Miastenia gravis. Signos — Figura 3. Manifestaciones clínicas de la miastenia gravis.
3A. Mirada de astrónomo (facies de Hutchinson). 3B. Gruñido o refunfuño miasténico al sonreír.
3C. Lengua en aspecto de tridente. 3D. Signo de la cabeza caída. 3E. Síndrome de la columna flexionada.
Fotografías 3A y 3B por: Fustinoni O. *Semiología del sistema nervioso de Fustinoni*. Buenos Aires: El Ateneo; 2014.
Fotografías 3C, 3D y 3E por: Campbell WW. Diccionario de signos y síntomas en Neurología Clínica: Barcelona: Wolters Kluwer; 2016.

Músculos de las extremidades superiores e inferiores:

Incapacidad para levantar los brazos por encima de la cabeza; incapacidad para levantarse de la silla.^(1-5)

Músculos de la respiración:

Ocurre en crisis miasténicas, se presenta con insuficiencia respiratoria aguda.^(1-5)

Se utiliza la clasificación de Osserman para determinar la gravedad de la enfermedad (Figura 4).^(1-5)

Figura 4. Clasificación de Osserman.

	Clasificación de Osserman
I	Miastenia ocular pura, afectación limitada a los músculos externos del ojo y el párpado.
IIa	Miastenia generalizada leve, afectación generalizada, sin afección a musculatura orofaríngea (bulbar), y sin involucramiento de la musculatura respiratoria.
IIb	Miastenia generalizada moderada/grave, afectación generalizada con afección a musculatura orofaríngea (bulbar), y sin involucramiento de la musculatura respiratoria.
III	Miastenia aguda fulminante, afección a la musculatura respiratoria.
IV	Miastenia grave tardía, con progresión de los síntomas en los siguientes dos años.

Los reflejos pupilares, la sensibilidad, los reflejos miotáticos y el sistema nervioso autónomo se encuentran conservados. Estas diferencias clínica son importantes al momento de establecer un diagnóstico diferencial con otras enfermedades de la unión neuro—muscular, como el síndrome de Lambert—Eaton, y el botulismo. A su vez, en la miastenia ocular se deben de descartar entidades que cursen con oftalmoplejía intranuclear y la oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC).^(1-5)

Adicionalmente, la mayoría de los pacientes presentan enfermedades autoinmunitarias concomitantes, principalmente tiroideas, como la tiroiditis de Hashimoto o la enfermedad de Graves—Basedow. Otras de las enfermedades autoinmuitarias concomitantes a descartar incluyen el lupus eritematosos sistémico, la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren, la dermatomiositis, el vitiligo, la anemia perniciosa, la espondilitis anquilosante, la colitis ulcerosa crónica inespecífica, y el pénfigo vulgar.^(1-5)

El abordaje diagnóstico incluye la amanesis y la exploración neurológica completa, así como una serie de pruebas clínicas, farmacológicas, séricas y neurofisiológicas. Además, se deben realizar pruebas complementarias, para descartar enfermedades concomitantes (Figura 5).^(1-5)

Figura 5. Pruebas diagnósticas en miastenia gravis.

	Pruebas diagnósticas en miastenia gravis
Pruebas clínicas	Prueba del paquete de hielo (Vídeo 7).
Pruebas farmacológicas	Prueba del edrofonio. (Vídeo 8).
Pruebas de demostración de anticuerpos séricos	Anticuerpo anti–receptor de ACh: (Anti—R—ACh). Anticuerpo anti–proteína cinasa específica de músculo: (Anti—MUSK).
Pruebas de neurofisiología	Estimulación nerviosa repetitiva. Electromiografía de fibra aislada.
Pruebas para descartar enfermedad concomitante	Perfil tiroideo. Perfil reumatoide. Tomografía computarizada de tórax.

El tratamiento farmacológico es escalonado y depende del grado de la enfermedad; en el grado I se utilizan anti—colinesterásicos; en los grados II al III se agregan corticoesteroides e inmunosupresores; en el grado IV se utiliza inmunoglobulina G IV o plasmaféresis más soporte ventilatorio. La timectomía siempre se debe realizar en caso de hiperplasia tímica o timoma.^(1-5)

<< ARS >>

Ginevra de' Benci.jpg — Figura 6. Leonardo da Vinci. Ginevra de’ Benci (c. 1474-1478).
Óleo sobre tabla. 38.1 × 37 cm. National Gallery of Art, Washington (EE.UU).

El retrato de Ginevra de‘ Benci (c. 1474—1478) (Figura 6) es la única obra de Leonardo da Vinci (Vinci, 1452 — Amboise, 1519), el artista italiano más famoso del Renacimiento, que se puede ver en el continente americano. Se trata de un cuadro que pintó cuando apenas tenía 21 años de edad. En esta obra utilizó la técnica de la veladura, que consiste en aplicar ligeras capas de color superpuestas entre sí para crear un efecto no uniforme. También, utilizó la técnica del esfumato, que consiste en proporcionar una impresión de profundidad, sobre todo en la luminosidad del cabello y en la lividez del rostro.^(6-8)

En la parte anterior del cuadro, aparece la protagonista, Ginevra de’ Benci (Florencia, 1458 — 1516), una adolecente de 17 años, hija de Ameringo Benci, rico banquero italiano que fue uno de los mejores amigos del padre de Leonardo. Ginevra de’ Benci fue una aristocrática de gran influencia cultural en Florencia, admirada pLeoor su excepcional inteligencia. Se desposó con Luigi de Bernardo Niccolini, que provenía de una familia respetada pero de posición económica modesta. De hecho, las finanzas de éste no prosperaron nunca debido a que su esposa, padeció una enfermedad crónica y grave que requirió atención médica toda su vida, hasta que falleció a los 58 años de edad.^(6-8)

El nombre de Ginevra está simbolizado en el cuadro mediante el enebro que se encuentra a sus espaldas (en esa época era considerado un símbolo de la virtuosidad fememina), cuya pronunciación en italiano es muy parecida a Ginevra. Por lo qué también se le conoce como Retrato de mujer joven ante un enebro, aunque actualmente es más conocida con el otro nombre.^(6-8)

En la parte posterior del cuadro, hay una frase: VIRTVTEM FORMA DECORAT que significa: LA BELLEZA ADORNA LA VIRTUD, por un lado es símbolo de la intrincada relación entre su virtud cultural e intelectual, y, por el otro lado, es una representación a su belleza física. Además, existe un emblema formado por una rama de laurel y otra de palma, con un enebro en el centro. La palma simboliza la pureza, mientras que el laurel representa la cultura. Estos elementos conforman la insignia de Bernardo Bembo, embajador de Venencia en Florencia, el cual tuvo una relación de amor platónico con Ginevra de’ Benci, documentada en poemas intercambiados entre ellos. En el examen de luz infrarroja, se reveló el lema de Bembo: “VIRTUD Y HONOR“, por lo que es probable éste estuviera involucrado en la comisión del retrato.^(6-8)

Leonardo_da_Vinci_-_Wreath_of_Laurel,_Palm,_and_Juniper_with_a_Scroll_inscribed_Virtutem_Forum_Decorat_(reverse)_-_Google_Art_Project — Figura 6. Leonardo da Vinci. Ginevra de’ Benci (c. 1474-1478).
Óleo sobre tabla. 38.1 × 37 cm. National Gallery of Art, Washington (EE.UU).

A la inspección de Ginevra de’ Benci se presenta con: ptosis palpebral bilateral asimétrica de predominio izquierdo (Figura 7); facies miasténica de aspecto apático, indiferente y lánguido secundario a la pérdida de las líneas de expresión; sonrisa aplanada o vertical por caída de las comisuras labiales. Además, presenta: palidez cutánea tipo alabastrina (Figura 8). Adicionalmente, presenta: alopecia de la cola de la ceja izquierda, también conocido como signo del ómnibus de Fournier, signo de Hertoghe o signo de la Reina Ana (Figura 9).

Ginevra de' Benci (2) — Figura 7. Detalles de la ptosis palpebral bilateral asimétrica de predominio izquierdo.
Leonardo da Vinci. Ginevra de’ Benci (c. 1474-1478).
Óleo sobre tabla. 38.1 × 37 cm. National Gallery of Art, Washington (EE.UU).

Ginevra de' Benci (3) — Figura 9. Detalles de la alopecia de la cola de la ceja izquierda (signo del ómnibus de Fournier, signo de Hertoghe o signo de la Reina Ana).
Leonardo da Vinci. Ginevra de’ Benci (c. 1474-1478).
Óleo sobre tabla. 38.1 × 37 cm. National Gallery of Art, Washington (EE.UU).

<< CONCLUSIONES >>

Los principales hallazgos clínicos encontrados en Ginevra de’ Benci son: ptosis palpebral bilateral asimétrica de predominio izquierdo, facies miasténica de aspecto apático, indiferente y lánguido, y sonrisa aplanada o vertical; estos datos clínicos suguieren una enfermedad de la unión neuro—muscular, específicamente la miastenia gravis.

Así que, partiendo de su biografía, se sabe que Ginevra de’ Benci padeció una enfermedad crónica y grave que requirió atención medica durante toda su vida. Leonardo da Vinci pintó el retrato cuando ésta apenas tenía los 17 años de edad, lo que coincide con el grupo etario (es más frecuente en mujeres) y con la edad de presentación (en la segunda década de la vida) de la miastenia gravis.

Asimismo, por las manifestaciones clínicas identificadas en el cuadro, se puede inferir que están afectados tanto los músculos extraoculares y del párpado (por la ptosis palpebral bilateral asimétrica), como los músculos faciales (por la facies miasténica de aspecto apático, indiferente y lánguido, y la sonrisa aplanada o vertical), lo que corresponde con una miastenia gravis generalizada según la clasificación de Osserman. Esta hipótesis diagnóstica es apoyada por el Dr. José Domingo Barrientos Guerra, y la Dra. Irene Treviño Frenk, neurólogos mexicanos del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán“(INCMNSZ)⁽⁹⁾. Sin embargo, existe discrepancía entre la comunidad médica, ya que para el Dr. Luis Lay Son, neurológo chileno de la Universidad de Santiago (USACH), el diagnóstico es una oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC)⁽¹⁰⁾.

Por otra parte, la palidez cutánea tipo alabastrina puede ser un signo clínico de anemia aplásica selectiva asociada a timoma, entidad ampliamente relacionada con la miastenia gravis. Además, la alopecia de la cola de la ceja izquierda (signo del ómnibus de Fournier, signo de Hertoghe o signo de la Reina Ana) es un manifestación clínica bastante típica del hipotiroidismo, cuya causa más frecuente es la tiroiditis de Hashimoto, principal enfermedad autoinmunitaria concomitante en la miastenia gravis.

A fin de establecer un diagnóstico certero, si se pudiera realizar una exploración neurológica a Ginevra de’ Benci, se proporionarían los elementos necesarios para establecer un diagnóstico definitivo. Porque como dicen: la clínica es el corazón de práctica médica, tanto en el Renacimiento como en el siglo XXI.

<< ÍNDICE DE ILUSTRACIONES >>

Figura 1. Etiopatogenia de la miastenia gravis.

Figura 2. Paciente con miastenia gravis.

Figura 3A / 3B. Manifestaciones clínicas de la miastenia gravis.

Figura 3C / 3D / 3E. Manifestaciones clínicas de la miastenia gravis.

Figura 4. Clasificación de Osserman.

Figura 5. Pruebas diagnósticas en miastenia gravis.

Figura 6. Ginevra de’ Benci.

Figura 7. Ginevra de’ Benci.

Figura 8. Ginevra de’ Benci.

Figura 9. Ginevra de’ Benci.

<< REFERENCIAS >>

⁽¹⁾Grau Junyent JM, Illa Sendra MI. Enfermedades de la unión neuromuscular: miastenia gravis y síndromes miasténicos. En: Rozman C, Cardellach F. (eds). Farreras & Rozman: Medicina Interna. Volumen II. 17^a edición. Barcelona, España: Elsevier; 2012. p:1455-1457.

⁽²⁾Fustinoni O. Semiología del sistema nervioso de Fustinoni. Buenos Aires: El Ateneo; 2014.

⁽³⁾Campbell WW. Diccionario de signos y síntomas en Neurología Clínica: Barcelona: Wolters Kluwer; 2016.

⁽⁴⁾Bowling B. Kanski. Oftalmología clínica. Barcelona: Elsevier; 2016.

⁽⁵⁾Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N Engl J Med [Internet] 2016;375(26):2570–2581. Disponible en:https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1602678 [Consultado el 13 febrero 2019].

⁽⁶⁾National Gallery of Art. Ginevra de’ Benci. Disponible en: https://www.nga.gov/collection/art-object-page.50724.html [Consultado el 13 de febrero 2019].

⁽⁷⁾Garrard, MD. Who Was Ginevra de’ Benci? Leonardo’s Portrait and Its Sitter Recontextualized. Artibus et Historiae [Internet] 2006;27(53):23-56. Disponible en: https://www.jstor.org/stable/20067109?origin=JSTOR-pdf [Consultado el 13 febrero 2019].

⁽⁸⁾Sheehan S, Gill B. Comment: Ginevra de’ Benci. The New Yorker [Internet] 1967;3(25):39. Disponible en: https://www.newyorker.com/magazine/1967/03/25/comment-5100 [Consultado el 13 de febrero 2019].

⁽⁹⁾Miastenia gravis: Folleto. México, EPS-INMNSZ; 2016 Disponible en: https://www.epsnutricion.com.mx/dctos/miastenia_gravis.pdf [Consultado el 13 de febrero 2019].

⁽¹⁰⁾Lay-Son L. Ginevra de Benci’s portrait: had the lady a myopathic face? Neuro Sci [Internet] 2011;33(3):701–702. Disponible en: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10072-011-0820-0 [Consultado el 13 de febrero 2019].

Anuncios

El Síndrome de Down en la pintura

andrea mantegno madonna y el niño — Seguidor de Andrea Mantegna. Madonna col Bambino. (c. de 1460).
Temple sobre tela, 48.5 x 34.6 cm. Museum of Fine Arts, Boston (EE.UU)

“No deberíamos dejar de lado los trastornos [dismórficos] como conceptos anodinos, ¨curiosidades¨ o ¨accidentes¨. Ninguno de ellos carece de significado; no hay ninguno que no pueda convertirse en el punto de partida de un conocimiento importante, tan sólo con que podamos responder a la pregunta: ¿Por qué este trastorno es raro o, siendo raro, por qué ha ocurrido en este caso?”.

Sir James Paget (1814-1899), patólogo inglés. Lancet 1868;2:1017

Mi primera aproximación a la enfermedad se remota cuando fui estudiante de segundo semestre en la clase de Genética Médica, por allá del verano del 2013. El profesor del curso, un médico internista apasionado por las enfermedades raras, despertó en mí el interés de adquirir la capacidad de reconocer los secretos del diagnóstico físico que caracterizan a la mayoría de los trastornos dismórficos.

Por lo anterior, como tributo a mis albores, decido comenzar este proyecto con una entidad genética cuyo diagnóstico es esencialmente visual, que es ampliamente conocida por la población en general y que además es potencialmente identificable en algunas obras de arte, me refiero al síndrome de Down.

<<MORBUS>>

El síndrome de Down (Figura 1) es el trastorno cromosómico más frecuente a nivel mundial y el más conocido en los seres humanos. Representa la primera causa de origen genético de discapacidad intelectual.⁽¹⁾La prevalencia en población mexicana es de 12 por 10,000 nacimientos; aproximadamente 62,000 nacimientos anuales.⁽²⁾ El principal factor de riesgo asociado es el embarazo en edad materna avanzada (mayores de 35 años). Es causado principalmente por la presencia de un cromosoma “adicional” en el par 21 de cromosomas, por lo que también se le conoce como trisomía 21.⁽³⁾

La primera descripción fue por los médicos psiquiatras franceses Jean-Étienne-Dominique Esquirol (1772-1840) en 1838 y Édouard Séguin (1812-1880) en 1846; denominaron “Idocia” a lo que ahora se conoce como discapacidad intelectual y describieron el fenotipo característico.^(4-5) Más tarde en 1888, el médico inglés John Langdon Haydon Down (1828-1896) (Figura 2) acuñó el término “Idocia Mongoloide” por sus observaciones realizadas en el asilo Real de Earlswood en pacientes con discapacidad intelectual y características físicas similares a los pobladores de los grupos étnicos de Mongolia; publicó un artículo titulado “Observations on an Ethnic Classification of Idiot” en el London Hospital Reports, siendo pionero en el uso de la fotografía clínica.^(6-8) En 1953, los médicos genetistas franceses Jérôme Lejeune (1926-1994) y Marthe Gautier (1925) descubrieron que la alteración genética causante se debía a la presencia de un cromosoma “extra”, identificando la primera cromosomopatía.⁽⁹⁾

Retrato del Dr. John Langdon Down — Figura 2. Anónimo. Retrato del Dr. Jonh Langdon Haydon Down.
The Langdon Down Museum of Learning Disability, Lóndres (Inglaterra).

Las manifestaciones clínicas incluyen discapacidad intelectual, rasgos faciales dismórficos (Tabla 1) y otros rasgos fenotípicos distintivos (Tabla 2); se acompaña de padecimientos concomitantes (Tabla 3).

Tabla 1. Rasgos faciales dismórficos. ^(10-11)

	Hallazgos Clínicos
Cabeza	a. Braquicefalia. b. Microcefalia. c. Frente grande. d. Frente arrugada al llorar (signo de Woolley). e. Occipucio plano. f. Fontanelas amplias con cierre tardío.
Cara	a. Facies ancha y plana.
Ojos	a. Fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba. b. Epicanto. c. Hipertelorismo. d. Telecanto. e. Manchas de Brushfield.
Nariz	a. Microrrinia. b. Nariz con perfil cóncavo. c. Puente nasal deprimido.
Boca	a. Boca aparentemente abierta. b. Protrusión lingual. c. Pseudomacroglosia. d. Lengua fisurada. e. Paladar ojival. f. Anomalías dentales. g. Respiración bucal. h. Ptialismo.
Orejas	a. Microtia. b. Orejas displásicas. c. Hélix superior sobreplegado. d. Implantación baja del pabellón auricular.

Tabla 2. Otros rasgos fenotípicos distintivos. ^(10-11)

	Hallazgos Clínicos
Crecimiento y Desarrollo	a. Talla baja. b. Hipotonía. c. Hiperflexibildad articular. c. Reflejo de Moro disminuido o ausente.
Piel y anexos	a. Piel seca e hiperqueratósica. b. Anomalías en dermatoglifos. c. Cabello lisótrico, fino y escaso. d. Tendencia a remolinos en piel cabelluda.
Cuello	a. Cuello corto. b. Exceso de piel en la nuca.
Tórax	a. Tórax estrecho. b. Teletelia.
Abdomen	a. Diástasis de rectos. b. Hernia umbilical. c. Onfalocele. d. Abdomen en ciruela pasa. e. Atresia anal.
Pelvis	a. Pelvis displásica.
Genitales	a. Micropene. b. Hipospadias. b. Microrquidia. d. Criptorquidia.
Extremidades	a. Manos cortas y anchas. b. Braquidactilia. c. Clinodactilia. d. Pliegue transverso palmar (surco simiesco). d. Aumento del espacio entre el 1º y 2º dedo del pie (signo del pie de sandalia).

Tabla 3. Padecimientos concomitantes.^(10-11)

Padecimientos

a. Trastornos oftalmológicos.

b. Otitis media crónica.

c. Síndrome de apnea obstructiva del sueño.

d. Inestabilidad atlantoaxoidea.

e. Cardiopatía congénita.

f. Fístula traqueoesofágica.

g. Atresia duodenal.

h. Enfermedad de Hirschsprung.

i. Páncreas anular.

k. Enfermedad celíaca.

j. Hipotiroidismo.

l. Diabetes mellitus 1.

m. Inmunodeficiencia selectiva de IgG.

n. Leucemia linfocítica o megacarioblástica aguda.

o. Trastornos convulsivos.

p. Pérdida de la visión

q. Pérdida de la audición.

r. Enfermedad de Alzheimer temprana.

s. Trastornos del neurodesarrollo.

t. Sobrepeso y obesidad.

El diagnóstico se basa fundamentalmente en los hallazgos clínicos (Figura 3) y se confirma mediante un cariotipo u otras técnicas de biología molecular.^(1,3)

Síndrome de Down 3 — Figura 3. Hallazgos clínicos. A. Facies ancha y plana, fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba, epicanto, telecanto y puente nasal deprimido. B. Manchas de Brushfield. C. Pliegue palmar transverso. D. Aumento del espacio entre el 1º y 2º dedo del pie (signo del pie de sandalia). E. Clinodactilia. F. Braquicefalia, occipucio plano y orejas displásicas. G. Piel redundante en nuca.
© (Courtesy Kenneth Garver, MD, Pittsburgh, Pa.)

El tratamiento es multidisciplinario, debido a la gran variedad de presentaciones clínicas. El pronóstico depende de la gravedad de los padecimientos concomitantes.^(1,3)

<< ARS >>

Las representaciones del síndrome de Down en la pintura se originan en la Italia del siglo XV y XVI, durante un movimiento artístico denominado renacimiento, basado en el renacer de las culturas de la antigua Grecia y Roma; dividido en tres períodos (Tabla 4).^(12-14)

Tabla 4. Renacimiento

	Características
Renacimiento temprano (Principios y mediados del siglo XV)	Denominado Quattrocento, término que significa cuatrocientos, en referencia al siglo XV. Se caracteriza por presentar la figura humana como centro de atención, naturalismo (representación de observar el mundo), emotividad e intimidad entre los personajes, visión desde diferentes puntos, modelado (ilusión de ocupar volumen), claroscuro (ilusión ocupar espacio) y perspectiva atmosférica (ilusión de fondo).
Renacimiento alto (Finales del siglo XV y principios del siglo XVI)	Se caracteriza por la apreciación y conocimiento de las proporciones de la figura humana, complejidad y elegancia de movimientos corporales y estratificación e interrelación de las figuras humanas.
Manierismo (Mediados y finales del siglo del siglo XVI)	Se caracteriza por la realización de obras similares al renacimiento alto con énfasis a la virtuosidad del artista, figura humana con composiciones y posiciones antinaturales, con estilo dramático y extravagante.

El contexto histórico de esa época separa a la península itálica en muchas ciudades-estado (Florencia, Milán o Venecia), cada una con su propia forma de gobierno y con economías ricas de carácter comercial dominadas por grupos de banqueros; esto provoca un aumento del mecenazgo por individuos o familias aristócratas (Médici o Sforza) con encargos de obras de arte, particularmente de carácter religioso, para decorar capillas, con la errónea creencia que les aseguraría un lugar en el cielo. ^(12-14)

El pintor italiano con más representaciones sugestivas del síndrome de Down es Andrea Mantegna (Isola di Carturo, 1431 – Mantua, 1506) del Quattrocento.⁽¹⁵⁾

Su primera obra relacionada Madonna col Bambino e i santi Girolamo e Ludovico (cerca de 1450) (Figura 4) se atribuye a su estancia de entrenamiento en Padua, bajo la tutela del maestro Francesco Squarcione (Padua, c. 1395 – Padua, 1468).⁽¹⁶⁾

A la descripción de la pintura se observa a la Virgen María que sostiene en sus brazos al Niño Jesús que descansa sobre un cojín; al lado derecho San Jerónimo, de aspecto mayor, vestido de túnica cardenal que sujeta un libro; al lado izquierdo San Luis de Toulouse, de aspecto joven, vestido de obispo.

A la inspección del Niño Jesús se presenta facies ancha y plana, microrrinia, nariz con perfil cóncavo, puente nasal deprimido, boca abierta, pseudomacroglosia, cuello corto, manos cortas y anchas, braquidactilia y clinodactilia del 5º dedo de la mano.

Su segunda obra relacionada Madonna delle cave (cerca de 1488-1490) (Figura 5) realizada bajo el mecenazgo de Francisco II Gonzaga (Mantua, 1466 – Mantua, 1519) e Isabel del Este (Florencia, 1474 – Mantua, 1539), marqueses de Mantua.⁽¹⁷⁾

A la descripción de la pintura se observa a la Virgen María y el Niño Jesús sentados en primer plano en la cima del Monte Calvario (lugar donde fue crucificado Cristo); en la mitad izquierda se distinguen algunos trabajadores recolectores de madera, junto con un ataúd frente a una cueva (en alusión al presagio del destino de Cristo); en la mitad se derecha se distinguen algunos campesinos y animales domésticos; al fondo se aprecia un camino que conduce a una ciudad lejana.

A la inspección del Niño Jesús se presenta facies ancha y plana, en posición de hipotonía, braquicefalia, frente ancha, fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba, epicanto, telecanto, hipertelorismo, microrrinia, nariz con perfil cóncavo, puente nasal deprimido, boca abierta, cuello corto, tórax estrecho, teletelia, micropene, manos cortas y aumento del espacio entre el 1º y 2º dedo del pie (signo del pie de sandalia).

Madonna delle cave (In zoom) — Figura 6. Detalle en Niño Jesús. Andrea Mantegna. Madonna delle cave. (c. de 1488-1490).
Temple sobre madera, 29 x 21.5 cm. Galleria degli Uffi, Florencia (Italia).

Su tercera obra relacionada Madonna con Bambino (cerca de 1490-1500) (Figura 7) también bajo el mecenazgo de Isabel del Este.⁽¹⁸⁾

A la descripción de la pintura se observa se observa a la Virgen María con el Niño Jesús.

A la inspección del Niño Jesús se presenta facies ancha y plana, braquicefalia, frente grande, fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba, epicanto, telecanto, hipertelorismo, microrrinia, nariz con perfil cóncavo, puente nasal deprimido, boca abierta, cuello corto, manos cortas, braquidactilia y clinodactilia del 5º dedo de la mano; a diferencia de las obras anteriores de Mantegna, el cabello es lacio, fino y escaso, cuyo hallazgo es más característico, en contraste con el cabello risado, grueso y abundante (Figura 8).

Madonna con Bambino (In zoom) — Figura 8. Detalle en Niño Jesús. Andrea Mantegna. Madonna delle cave. (c. de 1488-1490).
Temple sobre madera, 29 x 21.5 cm. Galleria degli Uffi, Florencia (Italia).

En mi opinión, la pintura que mejor representa hallazgos clínicos sugestivos del síndrome de Down es en la obra Madonna col Bambino (cerca de 1460) (Figura 9) por un seguidor de Andrea Mantegna.⁽¹⁹⁾

Madonna col Bambino (Virgin and Child) — Figura 9. Seguidor de Andrea Mantegna. Madonna col Bambino. (c. de 1460).
Temple sobre tela, 48.5 x 34.6 cm. Museum of Fine Arts, Boston (EE.UU)

A la descripción de la pintura se observa a la Virgen María y en brazos el Niño Jesús.

A la inspección del Niño Jesús se presenta facies ancha y plana, braquicefalia, frente grande, fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba, epicanto, telecanto, hipertelorismo, nariz con perfil cóncavo, puente nasal deprimido, boca abierta, protrusión lingual, cuello corto (Figura 10), manos anchas, braquidactilia, clinodactilia del 5º dedo (Figura 11), aumento del espacio entre el 1º y 2º dedo del pie (signo del pie de sandalia) (Figura 12).

A la inspección de la Virgen María se presenta bocio (Figura 13), sugestivo de hipotiroidismo.

Madonna col Bambino (Virgin and Child) (In zoom 1) — Figura 10. Detalles de la cara. Andrea Mantegna. Madonna col Bambino. (c. de 1460).
Temple sobre tela, 48.5 x 34.6 cm. Museum of Fine Arts, Boston (EE.UU)

Madonna col Bambino (Virgin and Child) (In zoom 2) — Figura 11. Detalles de la mano. Andrea Mantegna. Madonna col Bambino. (c. de 1460).
Temple sobre tela, 48.5 x 34.6 cm. Museum of Fine Arts, Boston (EE.UU)

Madonna col Bambino (Virgin and Child) (In zoom 3) — Figura 12. Detalles del pie. Andrea Mantegna. Madonna col Bambino. (c. de 1460).
Temple sobre tela, 48.5 x 34.6 cm. Museum of Fine Arts, Boston (EE.UU)

Madonna col Bambino (Virgin and Child) (In zoom 4) — Figura 13. Detalles del cuello. Andrea Mantegna. Madonna col Bambino. (c. de 1460).
Temple sobre tela, 48.5 x 34.6 cm. Museum of Fine Arts, Boston (EE.UU)

Bartolomeo Vivarini(Venecia, 1430 – Venecia, 1491) es otro pintor italiano del Quattrocento, también formado en la escuela del maestro Francesco Squarcione. De forma independiente, realiza su obra Madonna col Bambino (1475) (Figura 14) con hallazgos clínicos sugestivos del síndrome de Down.^(20-21)

Madonna col Bambino (Vivarini) — Figura 14. Bartolomeo Vivarini. Madonna col Bambino (1475).
Temple sobre papel , 54.5 x 42.5 cm. National Gallery of Art, Washington (EE.UU)

A la descripción de la pintura se observa a la Virgen María cargando al Niño Jesús.

A la inspección del Niño Jesús se presenta facies ancha y plana, braquicefalia, frente grande, fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba, epicanto, telecanto, hipertelorismo, manchas de Brushfield, nariz con perfil cóncavo, puente nasal deprimido, boca abierta, orejas displásicas, cuello corto, manos anchas, braquidactilia y clinodactilia del 5º dedo.

A la inspección de la Virgen María, del mismo modo que la obra anterior de Mantegna, se presenta bocio y una pequeña tumoración en la región dorsal de la muñeca izquierda, sugestiva a un ganglión.

Apenas unos años antes de las aportaciones de Mantegna y Vivarini, el pintor italiano del Quattrocento, Fra Filippo Lippi(Florencia, 1406 – Spoleto, 1469) realiza la primera representación pictórica con hallazgos clínicos sugestivos al síndrome de Down, en su obra Madonna dell’Umiltà con angeli e santi carmelitani (también conocida como Madonna Trivulzio) (cerca de 1429-1432) (Figura 15) para la Iglesia de Santa María del Carmen dedicada al cuidado de niños en Florencia.^(22-23)

Madonna dell'Umiltà con angeli e santi carmelitani — Figura 15. Fra Filippo Lippi. Madonna dell’Umiltà con angeli e santi carmelitani (c. de 1429-1432).
Temple sobre madera transferida a lienzo, 62 x 167.5 cm. Pinacoteca del Castello Sforzesco, Milán (Italia)

A la descripción de la pintura se observa la Virgen de la Humildad con el Niño Jesús sentados en el suelo rodeado por Seis Ángeles arrodillados “sin alas y auras” y tres Carmelinas: a la derecha, Ángela de Bohemia; a la izquierda, Ángel de Sicilia (con un cuchillo en la cabeza) y Alberto de los Abate (con un ramos de lirios), estos dos últimos presentados como niños. Es importante mencionar que es la primera representación de la Virgen en un fondo de color azul cielo en lugar de color dorado.

A la inspección del Ángel a la izquierda se presenta facies ancha y plana, frente grande, fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba, epicanto, telecanto, hipertelorismo, microrrinia, nariz con perfil cóncavo, puente nasal deprimido, boca abierta y orejas displásicas (Figura 16).

A la inspección del Ángel a la derecha se presenta facies ancha y plana, frente grande, fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba, epicanto, telecanto, hipertelorismo, nariz con perfil cóncavo, boca abierta, orejas displásicas y hélix superior sobreplegado (Figura 17).

Madonna dell'Umiltà con angeli e santi carmelitani (In zoom) — Figura 16. Detalle de Ángel. Fra Filippo Lippi. Madonna dell’Umiltà con angeli e santi carmelitani (c. de 1429-1432).
Temple sobre madera transferida a lienzo, 62 x 167.5 cm. Pinacoteca del Castello Sforzesco, Milán (Italia)

Madonna dell'Umiltà con angeli e santi carmelitani (In zoom 2) — Figura 17. Detalle de Ángel. Fra Filippo Lippi. Madonna dell’Umiltà con angeli e santi carmelitani (c. de 1429-1432).
Temple sobre madera transferida a lienzo, 62 x 167.5 cm. Pinacoteca del Castello Sforzesco, Milán (Italia)

Es importante destacar que los hallazgos clínicos se presentan en Ángeles y no en el Niño Jesús, tal como se representa posteriormente en las obras de Mantegna y Vivarini.

Fuera del renacimiento, son pocas las representaciones pictóricas sugestivas del síndrome de Down; una excepción es la obra Der Aachener Altar (también conocida como Passionsaltar) (cerca de 1505-1510) en el panel Ecce Homo (Figura 18) por el Maestro de los Altares de Aquisgrán, nombre histórico que recibe este maestro anónimo durante el movimiento artístico denominado gótico tardío. Junto con el Maestro de San Severin y el Maestro de la Leyenda de Santa Ursula pertenece al grupo de la escuela de la Colonia, pintores alemanas sobresalientes de esa época.^(24-25)

Ecce homo. Aachener Altar — Figura 18. Detalle del Ecce Homo. Maestro de los Altares de Aquisgrán. Der Aachener Altar (c. de 1505-1510).
Óleo sobre tabla, 143 x 142 cm. Aachener Dom, Aquisgrán (Alemania)

A la descripción de la pintura se observa un Niño vestido de forma extravagante que es despiojado por un mono encadenado, simbolismo en representación de Satanás.

A la inspección del Niño se presenta facies ancha y plana, braquicefalia, fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba, epicanto, microrrinia, nariz con perfil cóncavo, puente nasal deprimido, orejas displásicas, cuello corto y manos anchas.

Otra excepción por contexto espacial (diferente con respecto al renacimiento, Países Bajos contra Italia) pero no temporal (mismo siglo con respecto al renacimiento, XV y XVI) es la obra The Adoration of the Christ Child (1515) (Figura 19) por el Seguidor de Jan Joest van Kalkar, pintor holandés del movimiento artístico flamenco.^(26-27)

Figura 19. Seguidor de Jan Joest van Kalkar. The Adoration of the Christ Child (1515).
Óleo sobre tabla, 104.1 x 71.8 cm. The Metropolitan Museum of Art, New York (EE.UU)

A la descripción de la pintura se observa la escena de la Adoración de los Pastores por el nacimiento del Niño Jesús en la madrugada de navidad, basada en el evangelio de Lucas. Aparece María y José en el portal de Belén, el Niño Jesús acostado en el pesebre en junto con ocho ángeles y dos pastores, alabando y glorificando al recién nacido.

A la inspección del Ángel se presenta facies ancha y plana, braquicefalia, fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba, epicanto, hipertelorismo, telecanto, microrrinia, nariz con perfil cóncavo, puente nasal deprimido, cuello corto y manos cortas. (Figura 20).

A la inspección del Pastor se presenta facies ancha y plana, braquicefalia, fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba, epicanto, hipertelorismo, telecanto, microrrinia, nariz con perfil cóncavo, puente nasal deprimido, boca abierta, y cuello corto. (Figura 21).

The Adoration of the Christ Child (In Zoom 1) — Figura 20. Detalle del Ángel. Seguidor de Jan Joest van Kalkar. The Adoration of the Christ Child (1515).
Óleo sobre tabla, 104.1 x 71.8 cm. The Metropolitan Museum of Art, New York (EE.UU)

The Adoration of the Christ Child (In Zoom 2) — Figura 21. Detalle del Pastor. Seguidor de Jan Joest van Kalkar. The Adoration of the Christ Child (1515).
Óleo sobre tabla, 104.1 x 71.8 cm. The Metropolitan Museum of Art, New York (EE.UU)

La pintura más reciente a nuestros tiempos con hallazgos clínicos sugestivos del síndrome de Down es realizada 93 años antes de la descripción del Dr. Langdon Down. La obra Lady Cockburn and Her Three Eldest Sons (c. de 1753-1775) (Figura 22) realizada por Sir Joshua Reynolds (Plympton, 1723 – Lóndres, 1792), pintor inglés, exponente del movimiento artístico rococó del siglo XVII, especialista en retrato e iniciador del “Gran estilo”, corriente que defiende la idealización de lo imperfecto.^(28-29)

Figura 22. Sir Joshua Reynolds. Lady Cockburn and Her Three Eldest Sons (c. de 1753-1775).
Óleo sobre lienzo, 141.5 x 113 cm. The The National Gallery, Lóndres (Inglaterra)

A la descripción de la pintura se observa a la Señora Cockburn (Augusta Anne Ayscough (1749-1837)) esposa de Sir James Cockburn (1749-1837), Octavo Barón y miembro del Parlamento de Gran Bretaña. Además aparecen sus tres hijos mayores: el primero James, a la derecha de la Sra. Cockburn (se convirtió en Noveno Barón y gobernador de las Bermudas); el segundo George, por detrás de la Sra. Cockburn (se convirtió en miembro del Parlamento y almirante de la flota de Gran Bretaña) y el tercero William, en brazos de la Sra. Cockburn (se convirtió en decano de York).

A la inspección de George Cockburn se presenta facies ancha y plana, fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba, epicanto, hipertelorismo, telecanto, microrrinia, puente nasal deprimido y manos cortas.

Esta obra hace referencia a dos pinturas clásicas: La actitud de James a Cupido en La Venus del espejo de Diego Velázquez (Figura 23) y en la composición general a Charity de Anthony van Dyck (Figura 24). Otra particularidad es que se trata de un retrato, por lo que se hace trata de personas reales cuyos antecedentes médicos son avalados por la historia y no de figuras de carácter religioso. En el caso de George Cockburn se sabe que no padeció síndrome de Down puesto que no presentó discapacidad intelectual e incluso vivió 81 años.⁽²⁹⁾

Figura 24. Anthony Van Dyck. Charity (c. de 1627-1628).
Óleo sobre roble, 148.2 x 107.5 cm. The The National Gallery, Lóndres (Inglaterra)

CONCLUSIÓN

Existen múltiples pinturas con hallazgos clínicos sugestivos del síndrome de Down. La mayoría de estas obras se realizaron durante renacimiento temprano y en menor medida en el gótico tardío y en el rococó. Los hallazgos clínicos se representan en su mayoría en el Niño Jesús y en Ángeles y en muy pocas ocasiones en seres humanos. Es necesario mencionar que todas las pinturas se crearon antes de la descripción del médico Jonh Langdon Down.^(30-32)La importancia de esta monografía radica en practicar el ejercicio clínico de la inspección al apreciar una obra de arte.

REFERENCIAS

⁽¹⁾Medscape [Internet]. New York (NY): WebMD; act. 2018; Down Syndrome. [Consultado el 12 junio 2018]. Disponible en: https://emedicine.medscape.com/article/943216-overview

⁽²⁾Sierra-Romero MC y cols. Prevalencia del síndrome de Down en México utilizando los certificados de nacimiento vivo y de muerte fetal durante el periodo 2008-2011. Bol Med Hosp Infant Mex [Internet]. 2014 [Consultado el 12 junio 2018];71(5):292—297. Disponible en: http://www.scielo.org.mx/pdf/bmim/v71n5/v71n5a6.pdf

⁽³⁾Merck Manuals [Internet]. Kenilworth (NJ): Merck & Co.; act. 2016; Down Syndrome. [Consultado el 12 junio 2018]. Disponible en: https://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/chromosome-and-gene-anomalies/down-syndrome-trisomy-21

⁽⁴⁾Cammarata-Scalis F y cols. Historia del síndrome de Down. Un recuento lleno de protagonistas. Can Pediatr [Internet]. 2010 [Consultado el 12 junio 2018]; 34(3):157-159. Disponible en: http://portal.scptfe.com/wp-content/uploads/2013/12/2010-3-4.b.pdf

⁽⁵⁾López MPM y cols. Reseña histórica del síndrome de Down. Rev ADM [Internet]. 2000 [Consultado el 12 junio 2018];59(5):193-199. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/adm/od-2000/od005g.pdf

⁽⁶⁾Villanueva-Meyer M. John Langdon Down (1828-1896): Innovador del cuidado de niños con síndrome de Down. Galenus [Internet]. 2013 [Consultado el 12 junio 2018];39(3):64-68. Disponible en: https://www.galenusrevista.com/IMG/pdf/John_Langdon.pdf

⁽⁷⁾Down JLH. Observations on an Ethnic Classification of Idiot. London Hospital Reports [Internet]. 1866 [Consultado el 12 junio 2018];(3):259-262. Disponible en: https://www.nature.com/scitable/content/Observations-on-an-ethnic-classification-of-idiots-16179

⁽⁸⁾The Langdon Down Museum of Learning Disability [Internet]. London (UK): Down’s Syndrome Association; act. 2018; Dr John Langdon Down [Consultado el 12 junio 2018]. Disponible en: https://langdondownmuseum.org.uk/dr-john-langdon-down/

⁽⁹⁾Zarate I, Suárez F, Prieto JC. Atlas de Semiología y Genética. 1a ed. Bogotá: Editorial Pontificia Universidad Javeriana; 2007.

⁽¹⁰⁾Chen H. Down Syndrome. En: Chen H, editor. Atlas of Genetic Diagnosis and Couseling. 1st ed. Totowa: Humana Press; 2005. p. 295-299.

⁽¹¹⁾Diagnóstico prenatal del síndrome de Down. Guía de Evidencias y Recomendaciones: Guía de Práctica Clínica. México, CENETEC; 2011 [Consultado el 12 junio 2018]. Disponible en: http://www.cenetec.salud.gob.mx/descargas/gpc/CatalogoMaestro/494_GPC_Sx_Down/IMSS-494-11-GER_SindromeDown.pdf

⁽¹²⁾Gombrich EH. Historia del arte. 1a ed. Londres: Phaidon Press; 2007. p. 668.

⁽¹³⁾Farga-Mullor MR. Historia del arte. 2a ed. Edo. México: Pearson Educación de México; 2012 p. 364.

⁽¹⁴⁾Khan Academy [Internet]. Mountain View (CA): Salman Khan; act 2018; Renaissance in Italy: 1400s. [Consultado el 20 junio 2018]. Disponible en: https://www.khanacademy.org/humanities/renaissance-reformation

⁽¹⁵⁾Wikipedia. San Francisco (CA): Fundación Wikipedia; act 2018; Andrea Mantegna. [Consultado el 20 junio 2018]. Disponible en: https://it.wikipedia.org/wiki/Andrea_Mantegna

⁽¹⁶⁾Musee Jacquermart-Andre [Internet]. París (Francia). [Consultado el 20 junio 2018]. Disponible en: https://www.musee-jacquemart-andre.com

⁽¹⁷⁾Galleria degli Uffi. [Internet]. Florencia (Italia). [Consultado el 20 junio 2018]. Disponible en: https://www.uffizi.it

⁽¹⁸⁾Accademia Carrata [Internet]. Bérgamo (Italia). [Consultado el 20 junio 2018]. Disponible en: http://www.lacarrara.it

⁽¹⁹⁾Museum of Fine Arts [Internet]. Boston (EE.UU). [Consultado el 20 junio 2018]. Disponible en: https://www.mfa.org

⁽²⁰⁾Wikipedia. San Francisco (CA): Fundación Wikipedia; act 2018; Bartolomeo Vivarini. [Consultado el 20 junio 2018]. Disponible en: https://it.wikipedia.org/wiki/Bartolomeo_Vivarini

⁽²¹⁾National Gallery of Art. [Internet]. Washington (EE.UU). [Consultado el 20 junio 2018]. Disponible en: https://www.nga.gov

⁽²²⁾Wikipedia. San Francisco (CA): Fundación Wikipedia; act 2018; Filippo Lippi. [Consultado el 20 junio 2018]. Disponible en: https://it.wikipedia.org/wiki/Filippo_Lippi

⁽²³⁾Pinacoteca del Castello Sforzesco [Internet]. Milán (Italia). [Consultado el 20 junio 2018]. Disponible en: https://pinacoteca.milanocastello.it

⁽²⁴⁾Wikipedia. San Francisco (CA): Fundación Wikipedia; act 2018; Meister des Aachener Altars. [Consultado el 20 junio 2018]. Disponible en: https://de.wikipedia.org/wiki/Meister_des_Aachener_Altars

⁽²⁵⁾Aachener Dom [Internet]. Aquisgrán (Alemania). [Consultado el 20 junio 2018]. Disponible en: https://www.aachenerdom.de

⁽²⁶⁾Wikipedia. San Francisco (CA): Fundación Wikipedia; act 2018; Jan Joest van Kalkar. [Consultado el 20 junio 2018]. Disponible en: https://nl.wikipedia.org/wiki/Jan_Joest_van_Calcar

⁽²⁷⁾The Metropolitan Museum of Art [Internet]. New York (EE.UU). [Consultado el 20 junio 2018]. Disponible en: https://www.metmuseum.org

⁽²⁸⁾Wikipedia. San Francisco (CA): Fundación Wikipedia; act 2018; Joshua Reynolds. [Consultado el 20 junio 2018]. Disponible en: https://en.wikipedia.org/wiki/Joshua_Reynolds

⁽²⁹⁾The The National Gallery. [Internet]. Lóndres (Inglaterra). [Consultado el 20 junio 2018]. Disponible en: https://www.nationalgallery.org.uk/visiting/spanish

⁽³⁰⁾Levitas AS. y Reid CS. An Angel with Down Syndrome in a sixteenth century Flemish Nativity painting. Am. J. Med. Gen. [Internet]. 2003 [Consultado el 12 junio 2018]; (4):399-405. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12522800

⁽³¹⁾Dobson R. Painting is earliest example of portrayal of Down’s syndrome. BMJ [Internet]. 2003 [Consultado el 12 junio 2018]; (3):126-129. [Disponible en: http://www.bmj.com/content/326/7381/126.3.full

⁽³²⁾Starbuck JM. On the Antiquity of Trisomy 21: Moving Towards a Quantitative Diagnosis of Down Syndorme in Historic Material Culture. JCA [Internet]. 2011 [Consultado el 12 junio 2018];(1):17-44. [Disponible en: http://docs.lib.purdue.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1019&context=jca